Vortioksetinin, Enterik Sinir Sisteminde Rotenon Maruziyeti Ile Indüklenen Patofizyolojik Değişiklikler Üzerine Etkilerinde Tlr2/S100b Sinyal Yolağının Rolü
[ X ]
Tarih
2023
Dergi Başlığı
Dergi ISSN
Cilt Başlığı
Yayıncı
Erişim Hakkı
info:eu-repo/semantics/openAccess
Özet
Amaç: Enterik sinir sistemi patolojisi, Parkinson hastalığında en erken görülen bulgular arasındadır. Hatta, hastalığın enterik sistemden başlayarak beyin bölgelerine yayıldığı düşünülmektedir. Enteroglial hücreler (EGC?ler), beyindeki astrositlerin eşdeğerini temsil eder. Bu hücreler inflamasyon varlığında aktive olur, S100B ve Toll-benzeri reseptör (TLR)?ler aracılığıyla proinflamatuvar sitokin salımına neden olur. Gastrointestinal semptomlar ile duygudurum bozuklukları arasındaki çift yönlü ilişki de göz önünde bulundurularak, bu çalışmada, serotonerjik bir antidepresan olan vortioksetinin ESS?de rotenon tarafından indüklenen patofizyolojik değişiklikler üzerine olan etkilerinin ve olası etki mekanizmalarının aydınlatılması amaçlandı. Yöntem: 28 gu?n boyunca rotenon (2 mg/kg/gu?n, s.c.) ve/veya vortioksetin (10 mg/kg/gu?n, s.c.) uygulanan sıçanlardan elde edilen duodenum dokularında tirozin hidroksilaz (TH), ?-sinu?klein, serin-129 bölgesinde fosforile olmuş ?-sinu?klein, TLR2 ve S100B ekspresyonlarını belirlendi. Etki mekanizması çalışmaları için, sıçanlardan dönüştürülmüş EGC?ler, rotenon (10 uM) ve/veya vortioksetin (5 uM veya 1 uM) ile muamele edildi. Kontrol, rotenon, yüksek doz vortioksetin (5 ?M, V1), düşük doz vortioksetin (1 ?M, V2), ROT+V1 ve ROT+V2 grupları oluşturuldu. Vortioksetinin etkileri, TLR2 antagonisti C29 ve S100B inhibitörü pentamidin varlığında da değerlendirildi. S100B, TLR2 ve NF?B mRNA seviyeleri RT-qPCR, proinflamatuvar sitokin seviyeleri ise ELISA yöntemi ile tayin edildi. Bulgular: İn vivo çalışmalarda, rotenon uygulaması ile duodenum dokusunda artış gösteren inflamatuvar belirteçlerin ekspresyonları vortioksetin uygulaması ile azaldı. İn vitro çalışmalarda, rotenonun toksik etkiler aracılığıyla glial hücre yanıtlarını bozarak S100B ve NF?B gibi belirteçlerin azalmasına yol açtığı, vortioksetinin ise hücresel yanıtları iyileştirerek EGC?lerin inflamatuvar molekülleri yeniden sentezleyebilmesini sağladığı gösterildi. C29 ve pentamidin uygulamalarıyla hem S100B ve NF?B mRNA ekspresyon düzeyleri hem de TNF-?, IL-1ß ve IL-6 seviyelerinde anlamlı değişiklikler meydana geldi. Sonuç: Bu çalışma, vortioksetinin duodenum dokusunda ve EGC?lerde rotenon ile indüklenen patolojik değişiklikler üzerinde yararlı etkileri olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Vortioksetinin göstermiş olduğu bu etkilerinin bir kısmına S100B/TLR2/NF?B yolağının aracılık ettiği düşünülmektedir.
Açıklama
01.03.2023
Anahtar Kelimeler
Toll-benzeri reseptörler, Parkinson hastalığı, S100B, Nörodejenerasyon, Enterik glia, Vortioksetin
