Sisplatin uygulanan pankreas ve mide kanseri hücrelerinde melatoninin TRPV1 kanalları aracılı rolü

Abstract

Kanser, halk arasında en çok endişe duyulan ve muhtemelen değişen yaşam tarzımız, alışkanlıklarımız, artan yaşam beklentilerimiz nedenleriyle insidansı yükselen sağlık sorunları arasında en önemlilerinden biridir [1]. Dünyada yaklaşık olarak her 6 ölümden biri, ülkemizde de her 5 ölümden biri kanser nedeniyledir [2]. Kanser ölümlerinin yaklaşık üçte biri; tütün kullanımı, yüksek beden kütle indeksi (fazla kilolu ya da şişman olma), meyve ve sebzeyi az tüketme, yetersiz fiziksel aktivite, alkol kullanımı gibi birçok sebep kanser hastalığının görülme sıklığını artırmaktadır [1,2]. Kanser, vücudun herhangi bir organ ya da dokusunda ki hücrelerin kontrolsüz çoğalması ve büyümesi sonucu ortaya çıkan önemli bir hastalıktır. Kanser türlerinin büyük bir bölümü edinsel olarak kendiliğinden veya çevresel kaynaklı travma süreçlerine bağlı olarak DNA mutasyonlarıyla ortaya çıkmaktadır [3]. Sağlıklı bir insanda, vücut hücreleri, yalnızca vücut ihtiyaç duyduğu anda, yeni hücreler oluşturmak üzere büyüyüp bölünerek çoğalırlar ancak hücreler yaşlandıysa ya da hasar gördüyse ölürler ve ölen hücrelerin yerini yeni hücreler alır. Genetik faktörler, enfeksiyon ya da diğer birçok sebepten dolayı bir insanda kanser geliştiğinde düzenli işleyen hücresel süreç bozulur. Hücreler giderek daha anormal hale gelir, yaşlı veya hasar görmüş hücreler ölmeleri gereken zamanda yaşamlarını sürdürerek ihtiyaç duyulmasa da yeni hücreler oluşturmak için bölünmeye devam ederler. Tümör olarak adlandırılan kitleler oluşturabilirler [4]. Kanserli hücre ya da dokular vücutta ilerlerken; hücrenin yaşam döngüsünede doğrudan etki ederek hücrenin apoptozise geçiş yollarını baskılayıp mekanizmayı proliferasyona yönlendirirler. Tüm bu değişenlerin temelini sitoplazmik, mitokondriyal veya endoplazmik retikulum (ER) aracılı mekanizmalar ve Ca+2 içeren pro-proliferatuar yollar ile ilişkili pro-apoptotik değişiklikler ve beraberinde hücrelerdeki Ca+2 iyon homeostazisindeki değişiklikleri kapsadığı düşünülmektedir. Plazma membranında (PM) bulunan iyon kanalları aracılığı ile hücreye Ca+2 iyon girişi, TRP kanallarında sinyal oluşumuna yol açar ve sonrasında yeni oluşmuş hücreler, organ ya da dokuya bağlı tümör hücrelerinde de kalsiyum sinyallerine karşı duyarlılık kaybının oluşması ve sonucunda proliferasyon içinde Ca +2 iyonlarının rol aldığı görülmüştür [5]. Kalsiyum iyonunun hücre içine salınmasında sadece membranda bulunan iyon kanalları aracılığı ile olmadığı gözlenmiştir [6]. ER'de lokalize olarak yer alan ve apoptozun düzenlenmesine katıldığı bilinen iyon kanallarının karakterize örneklerinden 2 olan IP3R ve RyR kanallarının yanı sıra özellikle TRP süper ailesinden TRPM2 ve TRPM8 çalışmaları dikkat çekmektedir [7]. Bu tezin amacı; literatürde ilk kez HGC-27 ve Panc-1 hücrelerinde melatonin sisplatinin birlikte kullanımı sonucu, hücreler içi kalsiyum yoğunluk değişiminde TRPV1 kanalının rolünün belirlenmesi ve TRPV1 kanal aktivasyonu aracılığı ile hücrelerde ki apoptozis seviyesini nasıl etkilediğini araştırmaktır.